نامزدی داروی آلزایمر (داروی AD): J147، CMS121، CAD31

آلزایمر و محافظان گورو (GNPs) چیست؟

آلزایمر شایع ترین علت زوال عقل است ، نوعی زوال عقل است که باعث مشکلات حافظه ، تفکر و رفتار می شود. علائم معمولاً به آهستگی رشد کرده و با گذشت زمان بدتر می شوند و به حدی شدید می شوند که در کارهای روزمره تداخل ایجاد می کنند.بیماری آلزایمر حساب برای 60 درصد به 80 درصد موارد دمانس. و سن پیری بزرگترین عامل خطر برای بسیاری از بیماری ها، از جمله بیماری آلزایمر (AD) و سرطان است.

Geroprotectors، این درمانگر است که هدف آن تأثیر عوامل ریشه ای بیماری های پیری و پیری است و در نتیجه طول عمر حیوانات را افزایش می دهد. تحقیقات جدید Salk در حال حاضر یک کلاس زیربنایی منحصر به فرد از این ترکیبات را شناسایی کرده اند، نامیده شده اند از نام محافظت کننده ها (GNPs)، که نامزدها مواد مخدر AD هستند و سرعت روند پیری را در موش کاهش می دهد.

علت بیماری آلزایمر

محققان بر این باورند که تنها یک علت بیماری آلزایمر وجود ندارد. چگونه به بیماری آلزایمر مبتلا می شوید؟ این بیماری احتمالاً از عوامل مختلفی مانند ژنتیک ، سبک زندگی و محیط ایجاد می شود. دانشمندان عواملی را شناسایی کرده اند که خطر ابتلا به آلزایمر را افزایش می دهد. در حالی که برخی از عوامل خطر - سن ، سابقه خانوادگی و وراثت - قابل تغییر نیستند ، شواهد موجود نشان می دهد که عوامل دیگری نیز می توانند تأثیرگذار باشند.

-سن

بزرگترین عامل خطر شناخته شده برای آلزایمر افزایش سن است ، اما آلزایمر بخشی طبیعی از پیری نیست. در حالی که سن خطر را افزایش می دهد ، علت مستقیم آلزایمر نیست.

بیشتر افراد مبتلا به این بیماری 65 سال به بالا هستند. بعد از 65 سالگی ، خطر آلزایمر هر پنج سال دو برابر می شود. بعد از 85 سالگی ، خطر تقریباً به یک سوم می رسد.

-سابقه خانوادگی

یکی دیگر از عوامل خطر قوی، سابقه خانوادگی است. کسانی که والدین، برادران یا خواهرهای مبتلا به آلزایمر دارند، به احتمال زیاد بیماری را توسعه می دهند. اگر بیشتر از یک عضو خانواده بیماری داشته باشد، خطر افزایش می یابد.

ژنتیک (ارثی)

دانشمندان می دانند که ژن ها در آلزایمر دخیل هستند. دو دسته از ژن ها تاثیر می گذارد که آیا یک فرد بیماری دارد: ژن های خطرناک و ژن های قطعی.

-آسیب سر

بین آسیب سر و خطر ابتلا به زوال عقل در آینده ارتباط وجود دارد. با کمان بستن کمربند ایمنی ، پوشیدن کلاه ایمنی هنگام شرکت در ورزش و محافظت از خانه ، از مغز خود محافظت کنید.

اتصال سر اتصال

برخی از قوی ترین شواهد، سلامت مغز را به سلامت قلب نشان می دهند. این ارتباط منطقی است، زیرا مغز توسط یکی از ثروتمندترین شبکه های بدن رگ های خونی تغذیه می شود و قلب مسئول انتقال خون از طریق این رگ های خونی به مغز است.

نامزدی داروی آلزایمر (داروی AD): J147، CMS121، CAD31

امروزه آلزایمر پیشتاز تحقیقات زیست پزشکی است. محققان در تلاشند تا آنجا که ممکن است بسیاری از جنبه های بیماری آلزایمر و سایر زوال عقل را کشف کنند. برخی از چشمگیرترین پیشرفت ها ، تأثیر آلزایمر بر مغز را روشن کرده است. امید است که این درک بهتر منجر به درمان های جدید شود. بسیاری از رویکردهای بالقوه در حال حاضر در سراسر جهان در دست بررسی است.

داروهای کاهش وزن 2,4-Dinitrophenol (DNP) در بدنسازی سودمند است

آزمایشگاه عصبی سلولی Salk با دو ماده شیمیایی موجود در گیاهان که خواص دارویی را نشان داده اند شروع شده است: فیزیتین، یک محصول طبیعی حاصل از میوه ها و سبزیجات، و کورکومین، از زردچوبه ادویه کاری. از اینها، تیم سه سنتز کرد مواد مخدر AD نامزدها بر اساس توانایی آنها برای محافظت از نورون از سمیت های متعدد در ارتباط با مغز پیری است. آزمایشگاه نشان داد که این سه نامزد مصنوعی (به نام CMS121، CAD31 و J147)، و همچنین فیزیتین و کورکومین، نشانگرهای مولکولی پیری و همچنین زوال عقل را کاهش داده و عمر متوسط ​​موش یا مگس را افزایش داد.

به طور قابل توجهی، گروه نشان داد که مسیرهای مولکولی توسط این نامزدها مخدوش کننده AD هستند همانند دو ترکیب دیگر ترکیبات مصنوعی تحقیق شده که شناخته شده است که طول عمر بسیاری از حیوانات را گسترش می دهند. به همین علت، و بر اساس نتایج مطالعات قبلی خود، تیم می گوید فیزیتین، کورکومین و سه نامزد داروی AD هر کدام از تعاریف پروتئین های geroneuroprotectors را برآورده می کنند.

مطالعات دیگر در آزمایشگاه تعیین اینکه آیا این ترکیبات بر اندامهای خارج از مغز اثر می گذارد. شوبرت می گوید: "اگر این داروها برای دیگر سیستم های بدن مفید باشد، مانند حفظ عملکرد کلیه و سلامت کلی عضلات، آنها می توانند به شیوه های دیگری برای درمان یا پیشگیری از بیماری های پیری استفاده شوند.

- کاندیداهای داروی آلزایمر (داروی AD): J147

کورکومینعنصر اصلی کرم زردچوبه قرمز ادویه کاری ترکیبی است که باعث کاهش التهاب، تولید ROS، مسمومیت آمیلوئید و سموم تحریک پذیر می شود و در مدل های مختلف جوندگان بسیار موثر است. با این حال، کورکومین دارای فعالیت نوروتروفیک بسیار پایین، قابلیت بیوپسی و ضعف مغزی است. برای بهبود فعالیت نوروتروفی و ​​پایداری متابولیک کورکومین، از شیمیایی تکراری بر مبنای SAR برای بهبود خواص دارویی استفاده کردیم در حالی که در عین حال توانایی و جنبه های فعالیت بیولوژیکی آن را افزایش دادیم. در ابتدا سیستم دیکتو ​​بسیار ضخیم از کورکومین به پریآزول برای ساخت CNB-001 اصلاح شد، با بهبود پایداری و فعالیت عصبی حفاظتی بر کورکومین. اکتشاف سیستماتیک گروهها بر روی سه حلقه فنیل CNB-001 نشان داد که گروه هیدروکسیل برای فعالیت در 7 آزمایش غربالگری ضروری نیست. اضافه کردن دو گروه متیل به حلقه فنیل حلقوی پیازول باعث شده به CNB-023 با قدرت بهبود یافته بیش از CNB-001. با این حال، CNB-023 بسیار لیپوفیل است (cLogP = 7.66)، و ترکیبات با lipofilicity بالا دارای مسئولیت های متعدد است. برای کاهش لیپوپاتی و شناسایی حداقل ساختار مورد نیاز برای فعالیت، یکی از دو گروه سینامیل حذف شد و بهینه سازی بیشتر به یک مولکول کوچک بسیار قوی منجر شد J147. J147 5-10 بار در تمام آزمایشات غربالگری به عنوان CNB-001 قوی تر است، در حالی که کورکومین در هر آزمون کمی یا بدون فعالیت دارد. J147 نه تنها بسیار قوی است، بلکه دارای خواص فیزیکی و شیمیایی خوب (MW = 350، cLogP = 4.5، tPSA = 42) است. J147 (1146963-51-0) به طور گسترده مورد مطالعه در مدل های سالم و AD ساله که در آن دارای اثربخشی درمان عالی است.

نگرانی کسی که J147 را انجام می دهد می تواند به آمین های معطر / هیدرازین تبدیل شود که به طور بالقوه سرطان زا هستند. برای بررسی این احتمال ، پایداری متابولیکی J147 در میکروزوم ، پلاسمای موش و in vivo مورد بررسی قرار گرفت. نشان داده شد که J147 (1146963-51-0) به آمین ها یا هیدرازین های معطر تجزیه نمی شود، که داربست استثنا با ثبات است و آن را به دو یا سه متابولیت اکسیداتیو در میکروسوم های کبدی انسان، موش، موش، میمون و سگ اصلاح می شود. برای بررسی ایمنی این متابولیت ها، ما تمام متابولیت های میکروسوموژن کبدی انسان را سنتز کرده ایم و آنها را برای فعالیت بیولوژیکی در آزمایش های عصبی محافظت می کنیم. هیچ یک از این متابولیت ها سمی نیستند و بسیاری از متابولیت ها فعالیت های بیولوژیکی شبیه به J147 دارند.

- کاندیداهای داروی آلزایمر (داروی AD): CMS121

CMS121 مشتق است fisetin. طی چند سال گذشته ، ما نشان داده ایم که فلاونوئید فیستین یک مولکول فعال خوراکی ، محافظت در برابر نورون و تقویت کننده شناخت در چندین مدل حیوانی از اختلالات CNS است. فیستین فعالیت آنتی اکسیدانی مستقیمی دارد و می تواند سطح درون سلولی GSH را تحت استرس حفظ کند. علاوه بر این ، فیستین هم فعالیت نوروتروفیک دارد و هم ضد التهاب. این طیف گسترده ای از اقدامات نشان می دهد که فیستین توانایی کاهش از دست دادن عملکرد عصبی مرتبط با چندین اختلال را دارد. با این حال ، EC50 نسبتاً بالای آن در سنجش های مبتنی بر سلول (2-5 میکرومولار) ، چربی دوست بودن کم (cLogP 1.24) ، tPSA بالا (107) و فراهمی زیستی ضعیف ، فیستین را برای توسعه بیشتر به عنوان یک کاندیدای دارویی محدود کرده است.

چالش این بود که توانایی فیزیتین را در مسیرهای محافظتی عصبی بهبود بخشد و در عین حال تغییر خواص فیزیکی و شیمیایی آن بیشتر با داروهای موفق CNS (وزن مولکولی ≤ 400، cLogP ≤ 5، tPSA ≤ 90، HBD ≤ 3، HBA ≤ 7). برای بهبود فیزیتین دو روش متفاوت استفاده شد. در ابتدا، گروه های هیدروکسیل مختلف به صورت سیستماتیک برای حذف متابولیت های سولفات / گلوکورونیدات ممکن تغییر یافتند. در رویکرد دوم، داربست فلانون به یک کینولین تغییر یافت، در حالی که در عین حال حفظ عناصر اصلی ساختاری فیزیتین بود. با استفاده از رویکرد کشف دارو چند منظوره ما، تعدادی از مشتقات را با فعالیت های بسیار افزایش یافته در اکسیتوز عصبی حفاظت و در تست های ایسکمی آزمایشگاهی. سه فعالیت اضافی فیزیتین در مشتقات حفظ شد، از جمله حفظ GSH، مهار فعال سازی میکروگلالیال ناشی از لیپوپلی ساکارید باکتریایی (LPS) و تمایز سلول PC12، اندازه گیری فعالیت نوروتروفیک. مشتق Flavone CMS-140 و مشتقات Quinolone CMS-121 به ترتیب 600 و 400 برابر قوی تر از فیسیتین در آزمایش ایسکمی (شکل است. بنابراین، ممکن است حفظ کیفیت multitarget پلی فنول در حالی که بهبود هر دو فیزیولوژیک و خواص دارویی ترکیب.

- کاندیداهای داروی آلزایمر (داروی AD): CAD31

تمام اثرات متعدد فیزیولوژیک CAD31 در زمینه جلوگیری از برخی از وقایع سمی در بیماری های مرتبط با بیماری های عصبی مرتبط با پیری مطلوب بود.

CAD31 یک کاندیدای دارویی برای بیماری آلزایمر (AD) است که بر اساس توانایی آن در تحریک تکثیر سلول های پیش عصبی سلول های بنیادی جنینی انسان و همچنین در موش های APPswe / PS1ΔE9 AD انتخاب شده است. برای حرکت CAD-31 به سمت کلینیک ، آزمایشاتی برای تعیین ویژگی های محافظت از نورون و دارویی آن و همچنین سنجش اثر درمانی آن در مدل موش دقیق AD انجام شد.

CAD31 داراي خواص ضد عفونی قوی در شش آزمون متمایز سلول های عصبی است که تقلید سمیت های مشاهده شده در مغز قدیمی است. مطالعات فارماکولوژیک و سم شناسی اولیه نشان می دهد که CAD31 دارای نفوذپذیری مغزی است و احتمالا ایمن است. هنگامی که به موشهای APPswe / PS1ΔE9 AD که از ماههای 10 برای ماه های دیگر 3 در یک مدل درمانی مبتنی بر بیماری استفاده می شود، تغذیه می شود، کاهش کمبود حافظه و التهاب مغزی و همچنین افزایش بیان پروتئین سیناپسی داده های متابولیکی مولکول های کوچک از مغز و پلاسما نشان داد که اثر عمده CAD-31 بر متابولیسم اسید های چرب و التهاب متمرکز است. تجزیه و تحلیل مسیر داده های بیان ژن نشان داد که CAD-31 اثرات مهمی در شکل گیری سیناپس و مسیرهای متابولیکی انرژی AD داشت.

نتیجه

گروه تحقیقاتی در حال حاضر با تمرکز بر گرفتن دو GNP در آزمایشات بالینی انسانی است. مشتقات فیزیتین، CMS121، در حال حاضر در مطالعات سم شناسی حیوانات مورد نیاز برای تایید FDA برای شروع آزمایشات بالینی است. مشتق شده از کورکومین J147، تحت بررسی FDA برای کمک هزینه ای برای شروع آزمایش های بالینی برای سال قبل از میلاد AD است. این گروه قصد دارد تا نشانگرهای بیوشیمیایی برای پیری را در آزمایشات بالینی برای بررسی اثرات احتمالی محافظت در برابر جراحی محافظت کند. پژوهشگران می گویند کشف این داوطلبان مواد مخدر AD معتبر مدل کشف دارو است که آنها را به عنوان یک روش معتبر برای شناسایی اضافی ترکیبات GNP که به ترویج پیری سالم کمک خواهد کرد. این امر می تواند خط لوله برای داروها را برای درمان بیماری های پیری که برای آنها در حال حاضر درمان نیست، تسریع کند.